Ивайло Калфин беше избран за член на Европейския парламент от групата на Прогресивния алианс на социалистите и демократите с листата на БСП на 5 юни 2009 г. Пет години по-късно той е водач на листата на АБВ за Евроизбори 2014 г.

От 2009 до 2014 г. Калфин е лидер на българската делегация на социалистите в Европейския парламент. Като икономист по образование, основният му интерес е насочен към Комисията по бюджети.

През ноември 2011 г. той беше определен за съдокладчик на Европейския парламент за Многогодишната финансова рамка на ЕС за 2014-2020 г.

Член е на Делегацията за връзки с Албания, Босна и Херцеговина, Сърбия, Черна гора и Косово.

Калфин е постоянен докладчик на Европейския парламент по външния мандат на Европейската инвестиционна банка, както и докладчик на ЕП и по въпросите на сигурността в интернет.

Преди избирането си за евродепутат Калфин е вицепремиер и министър на външните работи на България в правителството на Сергей Станишев (2005-2009 г).

Избиран е три пъти за народен представител – в XXXVII, XXXVIII и XL Народно събрание, където също е работил в комисиите по бюджет и финанси и по външна политика (1995-1997 г., 2000-2001 г. и 2005 г.).

Между 2002 и 2005 г. е секретар по икономическите въпроси на президента Георги Първанов.

На 16 юли 2011 г. Калфин е избран за кандидат-президент на БСП. На президентските избори през октомври 2011 г. двойката Ивайло Калфин - Стефан Данаилов на втория кръг печели 47.42 % от гласовете и отстъпва на предложените от ГЕРБ Росен Плевнелиев - Маргарита Попова.

През 1997 година Ивайло Калфин напуска БСП. През април същата година става секретар на новоучредената партия "Българска евролевица" с председател Александър Томов. През 2000 съучредява политическо движение „Социалдемократи“.

Женен, има една дъщеря – Биляна Калфин.